Com 60 anos foi eleito Papa em uma eleição muito disputada na qual a minoria elegeu um antipapa chamado Ursinus. Os dois reinaram simultaneamente em Roma, o que eventualmente acarretou violentas brigas entre os partidários dos dois lados. Seu pontificado ainda sofreu com o aparecimento do Arianismo. Com isso ocorreram vários cismas em grupos na Antioquia, Constantinopla, Sardenha e Roma, mas ele com muita fé e sabedoria conseguiu que no final o cristianismo fosse declarado a religião oficial do Estado de Roma. A oposição foi banida pelo imperador Valentino.
Em 378 um Sínodo Geral deu a Damásio completa autoridade sobre a Igreja. Ele emitiu um édito proibindo presentes para os padres e bispos. Era um vigoroso oponente do Arianismo, do Apolinarismo e de outras heresias. Ele enviou legatários ao Consilho de Constantinopla em 381 os quais aceitaram os ensinamentos do papa e denunciaram o Arianismo e o Macedonismo (que dizia que o Espírito Santo não era Divino).
Enfim Damásio conseguiu numa época terrível e difícil, unificar a Igreja em torno de seus ensinamentos. A Igreja foi estabilizada em 380 DC e os Imperadores Gratian e Theodosius reconheceram o Cristianismo como a região oficial de Roma.
Ele nomeou São Jerônimo para traduzir as escrituras para a que é hoje conhecida como Vulgata. Damásio restaurou as catacumbas, os santuários, os túmulos dos mártires e compôs lindos epitáfios, muitos dos quais ainda existem e ele encorajava a peregrinação aos locais das tumbas dos mártires. O seu mais famoso poema foi dedicado a São Tarcísio (padroeiro dos acólitos e coroinhas).
Ele certa vez escreveu que gostaria de ser enterrado nas catacumbas com os mártires, mas a sua presença profanaria aquele local sagrado. Após a sua morte ele foi venerado em uma cripta no Cemitério de São Calisto, com um epitáfio de que dizia: Eu Damásio, gostaria de ser enterrado aqui, mas temo que minhas cinzas ofenderão as dos santos que aqui jazem. Ele foi enterrado com sua mãe e irmã em uma pequena capela que ele havia construído na Via Ardeatina.
Damásio era um notável escolar bíblico e publicou vários canôns das Sagradas Escrituras e especificou quais eram os livros autênticos da Bíblia por um decreto no Consilho de Roma em 374. Ele também organizou a coleção do arquivos papais. Dez de suas cartas sobreviveram ao tempo e estão guardadas no seu Santuário.
Ele faleceu em 384 e seu túmulo logo se tornou local de peregrinação e vários milagres foram creditados a sua intercessão. Na arte litúrgica da Igreja ele é representado: 1) como um Papa segurando um anel, 2) com São Jerônimo, 3) restaurando locais sagrados ou 4) com uma igreja ao seu lado. Ele é o padroeiro dos arqueólogos. Sua festa é celebrada no dia 11 de dezembro.